Al bloquear los receptores muscarínicos, algunos medicamentos que ya están en el mercado podrían usarse para prevenir, o incluso revertir, el proceso de degeneración nerviosa común en las enfermedades axonopáticas, incluida la diabetes. Para enfatizar, los trastornos como la neuropatía periférica se pueden revertir.
Entrevista con Paul Fernyhough, PhD
Durante años, la sabiduría convencional era tratar a los pacientes con neuropatía periférica diabética, pero no había posibilidad de cura. Nuevos hallazgos de investigación sugieren que la degeneración nerviosa puede ser tratable y que los medicamentos utilizados para mejorar esta condición dolorosa ya están en el mercado, aunque para otras afecciones.
Los medicamentos antimuscarínicos son conocidos por su uso en mareos por movimiento, problemas de vejiga hiperactiva y una variedad de otras afecciones. Si bien muchos medicamentos de esta clase son antagonistas no selectivos de los receptores muscarínicos, algunos agentes pueden dirigirse selectivamente al receptor muscarínico de acetilcolina (Ach) tipo 1 (M1R), como el trihexifenidilo, que a menudo se ha recetado a pacientes con Parkinson.
Existe una fuerte evidencia de que M1R podría ser un factor importante en la degeneración nerviosa en una letanía de enfermedades axonopáticas, incluida la neuropatía periférica diabética. El estudio, publicado en el Journal of Clinical Investigation,1 los hallazgos demuestran que al bloquear el receptor M1R, los investigadores pudieron prevenir, e incluso revertir, los efectos de la neuropatía periférica en ratones, independientemente de la enfermedad subyacente que causa la neuropatía.
“Los medicamentos antimuscarínicos activan una vía regenerativa para la reparación nerviosa que puede ser inducida bajo una variedad de condiciones estresantes, que van desde la diabetes hasta la quimioterapia y el VIH”, dijo Paul Fernyhough, PhD, profesor y jefe interino del departamento de farmacología y terapéutica de la Universidad de Manitoba en Winnipeg, Canadá, a Practical Pain Management.
Para el Dr. Fernyhough y sus colegas, la pirenzepina era un antagonista selectivo de M1R de particular interés,2 dada su aparente acción dependiente de la dosis (3 a 100 nM) de aumento del crecimiento de neuritas en ratas. Se encontró un éxito similar con otro antagonista de M1R, VU0255035, aunque estructuralmente diferente a la pirenzepina.
“Nuestro enfoque está en los medicamentos antimuscarínicos que se dirigen selectivamente al receptor muscarínico tipo 1”, dijo el Dr. Fernyhough, quien señaló que si bien hay otros receptores muscarínicos a tener en cuenta, los agentes que se dirigen a estos receptores alternativos no parecen mejorar la regeneración de los axones en las neuronas sensoriales adultas.
El Dr. Fernyhough y sus colegas se han centrado en medicamentos que no cruzan la barrera hematoencefálica. “Tal enfoque limitará la posibilidad de generación de efectos secundarios por estos medicamentos antimuscarínicos dentro del sistema nervioso central”, dijo el Dr. Fernyhough.
Papel del receptor muscarínico tipo 1 en la neuropatía periférica.
El estudio proporciona evidencia temprana de que el receptor M1R es un factor clave en la patología de la neuropatía periférica. Al aplicar el agonista del receptor muscarínico muscarina (10 μM), los investigadores pudieron inhibir el crecimiento de neuritas, no mejorarlo, en un 50% significativo.1
Estudios adicionales In Vitro encontraron conclusiones similares, donde las neuronas sensoriales adultas transfectadas con sobreexpresión de plásmidos de M1R mostraron un crecimiento inhibido de neuritas, que parecía mostrar una reversión parcial con la posterior introducción de pirenzepina.
Sin embargo, aunque la evidencia ciertamente apunta a que la pirenzepina es un agente neuroprotector, no parece haber ninguna evidencia de que el medicamento altere la vía de señalización muscarínica endógena. “Nuestro trabajo hasta ahora no ha demostrado ningún papel para la señalización alterada del receptor muscarínico en la etiología de la neuropatía diabética”, dijo el Dr. Fernyhough a Practical Pain Management.
También hay otras células no neuronales en el cuerpo que expresan M1R, lo que sugiere que puede haber vías adicionales o alternativas por las cuales el antagonismo M1R desencadena estos beneficios neuroprotectores. Los queratinocitos son de particular interés en esta área dado su rico fenotipo colinérgico, que expresa M1R, colina acetiltransferasa (ChAT) y AChE.3
Tratamiento de la neuropatía periférica.
La esperanza es que estos nuevos hallazgos respalden el potencial de que ciertos medicamentos antimuscarínicos que ya están en el mercado, como la pirenzepina, se reutilicen como un posible preventivo, e incluso tratamiento, para los efectos clínicos de la neuropatía periférica, que, para los pacientes, ha sido en gran medida una cuestión de alivio del dolor y se ha asociado con costos significativos de atención médica.4
Aún más prometedor es que incluso con la gama de posibles efectos fuera del objetivo causados por la inhibición de los receptores muscarínicos, los efectos secundarios no son una preocupación significativa para esta clase de medicamentos. Ya, el impulso ha comenzado a probar esta forma de terapia en humanos.
La compañía del Dr. Fernyhough, WinSanTor Inc., ha organizado ensayos de fase 1 que comenzarán este verano, que serán financiados por el programa de Investigación de Innovación para Pequeñas Empresas de los Institutos Nacionales de Salud. La expectativa es que este estudio demuestre una buena eficacia, considerando la elogiada seguridad de los agentes antimuscarínicos, pero sigue siendo necesario dada la introducción de una nueva forma tópica de este medicamento.
“En el pasado, M1R se administraba por vía oral. Estamos desarrollando una gama de formulaciones novedosas que implicarán una crema aplicada a la piel de forma regular. Esto lleva el medicamento a las terminaciones nerviosas, pero limita los efectos secundarios”, explicó el Dr. Fernyhough.
También habrá ensayos de prueba de concepto de fase 2 para pruebas en humanos con signos tempranos de polineuropatía sensoriomotora diabética, con fondos establecidos por los NIH y los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (CIHR); estos ensayos están planificados dentro del año y hasta 2018, en los Estados Unidos, Canadá y Europa.
Este estudio fue financiado por subvenciones de la JDRF, los Institutos Canadienses de Investigación en Salud y los NIH, con el apoyo de la Fundación de Investigación del Hospital St. Boniface. El Dr. Fernyhough y el coautor Nigel A. Calcutt, PhD, declaran que son directores y accionistas de WinSanTor Inc., que ha licenciado la propiedad intelectual de la Universidad de Manitoba y la Universidad de California, San Diego.
WinSanTor es una compañía de biotecnología en etapa clínica centrada en el descubrimiento y desarrollo de tratamientos para neuropatías periféricas. Creemos en la creación de una solución que funcione y brinde alivio a millones de personas que luchan contra esta enfermedad. Obtenga más información sobre nuestra empresa, nuestro medicamento y suscríbase a nuestro boletín.
